Periodico bimestrale
Anno XIX, numero 88
Sett./Ottobre
ISSN 1128-3874
Cristallizzazione

La simulazione impiegata nel controllo e nell’ottimizzazione del processo di cristallizzazione

Kumar Dhanasekharan, Ansys Inc., Kuochen Tsai, Dow Chemical Company Terry Ring, University Of Utah, U.S.A.

I processi di cristallizzazione sono utilizzati nei settori chimico, petrolchimico e farmaceutico. Nell’industria chimica, del potassio e delle sostanze caustiche la cristallizzazione viene impiegata come mezzo per produrre grandi quantitativi di prodotti chimici e come tecnologia di separazione per la purificazione.
Le industrie chimiche utilizzano processi di cristallizzazione per la produzione di vari composti organici ad alto valore, mentre in quelle farmaceutiche sono spesso utilizzati per produrre intermedi farmaceutici attivi (API). Tuttavia, nonostante il suo vasto impiego, il processo di cristallizzazione non è ben compreso dal punto di vista scientifico. Molti dei parametri di processo sono accoppiati e difficili da studiare o analizzare separatamente. I problemi idrodinamici di miscele non ideali diventano importanti per molti processi di cristallizzazione. La cinetica di nucleazione e crescita, così come i rapporti di sovrasaturazione e profili, incidono sulla forma e le dimensioni finali del cristallo. Data la notevole complessità, è utile studiare i vari componenti singolarmente e accoppiare gradualmente i fenomeni. Questo articolo descrive alcune delle sfide idrodinamiche del processo di cristallizzatore e scale-up.

Stampa pdf rivista

 

LA DIFFICOLTÀ DI COMPRENDERE
I CRISTALLIZZATORI

Una delle principali sfide nei cristallizzatori industriali è controllare la distribuzione delle dimensioni del cristallo (CSD). Il controllo CSD è importante per garantire la qualità del prodotto e il buon funzionamento del cristallizzatore. La granulometria finale spesso incide sulle lavorazioni a valle come filtrazione, centrifuga, fresatura, ecc. Inoltre, la purezza e la qualità del prodotto sono direttamente correlate al CSD. Nonostante la loro importanza, il comportamento dei cristallizzatori e la caratterizzazione CSD per la maggior parte dei processi non sono ben compresi. Parte della complessità è che la distribuzione delle dimensioni in un cristallizzatore varia nello spazio e nel tempo a causa di flussi non ideali e del trasferimento di calore e dal fatto di essere accoppiato alla soluzione termodinamica e a fenomeni di cristallizzazione quali nucleazione, crescita, aggregazione e rottura.
La recente iniziativa PAT (Process Analytical Technology) sta incoraggiando molte aziende farmaceutiche ad acquisire una maggiore comprensione dei loro processi. La ricerca ha dimostrato che approcci semplici come Mixed-Suspension Mixed- Product Removal (MSMPR) non sono utili perché assumono che il cristallizzatore sia ben miscelato e perché trascura gli effetti idrodinamici. Queste ipotesi limitano notevolmente l’uso di questi modelli. Tuttavia, vengono ampiamente utilizzati per progettare cristallizzatori. Infatti, tali disegni grezzi hanno reso la progettazione di cristallizzatori così conservativa che non sono ottimizzati per rendimento o funzionamento. Nella cristallizzazione farmaceutica, i problemi sono ancora maggiori perché nuovi farmaci vengono podotti in serbatoi che limitano i cambiamenti al profilo operativo e non consentono modifiche al design. La mancanza di comprensione delle caratteristiche di flusso e della cinetica della cristallizzazione rende il processo di sviluppo e scale-up molto oneroso in termini di tempo.
Per una migliore comprensione degli effetti interattivi della miscelazione, meccanica dei fluidi, proprietà chimico-fisiche dei solidi e dei liquidi e sovrasaturazione generale, si possono applicare le conoscenze di scale-up e controllo CSD. L’effetto della meccanica dei fluidi e della miscelazione non ideale è generalmente studiato utilizzando la dinamica dei fluidi computazionale (CFD). La CFD è una tecnologia in grado di prevedere le caratteristiche di flusso e miscelazione in una vasta gamma di applicazioni. Tuttavia, per essere in grado di comprendere i fenomeni di cristallizzazione, è necessario risolvere anche la Population Balance Equation in quanto può indurre cambiamenti nella popolazione delle particelle.

CONOSCERE MEGLIO I CRISTALLIZZATORI GRAZIE ALLA CFD
Varie analisi basate su CFD possono fornire un significativo approfondimento nella conoscenza del processo di cristallizzazione. Ad esempio, quando si aggiunge un anti-solvente, le decisioni chiave circa la feed location, il diametro feed pipe e i tassi di feed possono essere prese conoscendo il campo di flusso locale e le caratteristiche locali di miscelazione. Le analisi di miscelazione possono includere effetti di macromixing, mesomixing e micromiing. Gli effetti di macromixing comprendono la previsione dei tempi di fusione, numeri di potenza, quantità di turbolenza e quantità di taglio. In un’analisi scale-up o scale-down grazie a queste previsioni si può decidere con maggiore sicurezza quale girante RPM utilizzare e dove collocarla. Poiché la maggior parte delle aziende non è flessibile nella scelta delle giranti o nell’acquisto di nuove attrezzature, questo si traduce solitamente nella scelta del reattore più adatto tra quelli disponibili in magazzino. Un esempio di analisi del tempo di miscelazione è mostrato in Figura 1.

Fig. 1 - Sinistra: Concentrazione senza dimensioni monitorata in punti differenti in funzione del tempo.  Destra: Contorni di velocità nella cisterna mostrano zone di alta velocità (in rosso) e di bassa velocità (in blu)

Il Mesomixing aiuta a comprendere la turbolenza locale dovuta all’aggiunta di un anti-solvente o reagente, particolarmente importante per aggiunte veloci. Un esempio di un complemento anti-solvente e il suo percorso attraverso un processo di cristallizzazione semi-batch è mostrato in Figura 2.

Fig. 2 - Contorni di velocità in un cristallizzatore in vetro con aggiunta di antisolvente via tubo. Il percorso dei fluidi viene evidenziato e reso visibile dalle sfere colorate.

Per aggiunte lente, gli effetti di micromixing possono diventare importanti. Il micromixing è la miscelazione su scala molecolare che incide sul corso della cristallizzazione, così come sulle dimensioni delle particelle e sulla morfologia. Gli effetti del micromixing possono essere integrati nell’analisi CFD attraverso equazioni di trasporto supplementari per aiutare a prevedere la sovrasaturazione con maggiore precisione.
Oltre a capire la miscelazione a diversi livelli utilizzando la simulazione CFD, è possibile inserire nei modelli l’equilibrio della popolazione per prevedere la distribuzione delle dimensioni del cristallo. Un flusso di fluidi si verifica in concomitanza con processi di evoluzione quali nucleazione e crescita per produrre la fase cristallina. L’equazione di equilibrio di popolazione è utile per vedere i diversi modi in cui le particelle di uno specifico stato si possono formare, migrare a un altro stato, o scomparire dal sistema. In genere, questi metodi sono nucleazione, crescita, dissoluzione, aggregazione e rottura. Insieme, questi processi sono chiamati fenomeni di cristallizzazione. L’equazione di equilibrio di popolazione è accoppiata con le equazioni di flusso, energia e specie (bilancio di massa) attraverso i termini convettivi e i valori locali di velocità, turbolenza, temperatura, ecc., in parti differenti del cristallizzatore. La popolazione è di solito descritta dalla densità del numero di particelle, e la legge di conservazione può essere scritta in base alla densità di numero, che include i termini di nascita e di morte sulla base dei processi sopra descritti.
Ci sono due approcci per la risoluzione delle equazioni di equilibrio della popolazione utilizzando la CFD: il metodo discreto e il metodo della quadratura dei momenti (QMOM). Nel metodo discreto, la popolazione di particelle viene discretizzata in una serie infinita di intervalli di dimensioni. Questo approccio può essere costoso per le applicazioni di cristallizzazione poiché la dimensione delle particelle varia molto. La nucleazione avviene nelle dimensioni inferiori, tipicamente 10-20 nm. L’aggregazione e lo sviluppo possono produrre particelle più grandi e la distribuzione delle dimensioni può estendersi da tre fino a cinque ordini di grandezza. Il QMOM è un approccio attraente perché in grado di gestire la cinetica e anche la nucleazione, la crescita, l’aggregazione e la rottura. Inoltre, è possibile recuperare la distribuzione dimensionale del cristallo usando tecniche numeriche per invertire i momenti.La figura 3 mostra i risultati QMOM di un problema di cristallizzazione con un farmaco disciolto in un solvente.

 

Fig. 3 - Vettori di velocità in un cristallizzatore batch

 

La miscela è inizialmente ad una temperatura di 353K e le pareti sono raffreddate a 298K. Il rapporto di sovrasaturazione, S, è definito come rapporto della concentrazione di farmaco in soluzione rispetto alla sua solubilità. Si assume una curva di solubilità che presenta una dipendenza lineare dalla temperatura nel campo di funzionamento. La crescita (G) e nucleazione (B°) cinetiche sono basate sulla cinetica di legge di potenza:

G = Kg(S-1)ng
Bo = KN(S-1)nN

L’analisi ha predetto i momenti della distribuzione delle dimensioni del cristallo. A partire da questo, è stato possibile ottenere la distribuzione delle dimensioni del cristallo allo stato finale e il risultato è mostrato in Figura 4.

 

Fig. 4 - Distribuzione media dei cristalli sull’intero volume del cristallizzatore

 

 

Fig. 5 - Profilo di supersaturazione in sezione verticale. Il rapporto di supersaturazione è maggiore in prossimità del punto d’ingresso in cui vi è un maggior flusso di soluto. Contorni di frazione di volume NaCL (solidi) in sezione verticale. I solidi mostrano alcune impostazioni.

Fig. 6 - Distribuzione dei cristalli nell’uscita finale

Case Study
Problema
Fluent, Dow Chemical e la University of Utah hanno collaborato per simulare un cristallizzatore che è in funzione su scala pilota presso la sede Dow di Ludington. Questa attività fa parte di un progetto finanziato dal Dipartimento di Energia (DOE) che si è concluso nel giugno dell’anno scorso. Il processo fisico è quello di arricchire e purificare un flusso ricco di cloruro di calcio (CaCl2) e cloruro di potassio (KCl) mediante la cristallizzazione del cloruro di sodio (NaCl), considerato un’impurità. La composizione in ingresso della miscela è di circa il 45% KCl, 20% CaCl, e 1% NaCl. Il flusso in ingresso contiene 2,7% solidi di NaCl con una dimensione media di 122 micron. L’obiettivo è di ridurre il NaCl nella soluzione a circa 0,5%. Il reattore incamiciato viene raffreddato a 300K con il flusso di ingresso a circa 325K. La curva di solubilità di NaCl, che è lineare con la temperatura, è stata ottenuta con StreamAnalyzer da OLI Systems.

Soluzione
Il modello multifase granulare euleriano in FLUENT è stato utilizzato con il solutore di equilibrio di popolazione su una mesh 3D di 400.000 cellule. La rotazione del girante è stata simulata utilizzando l’approccio dei molteplici sistemi di riferimento (MRF). I costituenti NaCl, CaCl2, e KCL in acqua sono stati modellati ciascuno come specie nella fase primaria.

Risultato
I risultati mostrano che il soluto NaCl entra nel reattore (raffreddatore) ed è rapidamente consumato per formare cristalli. All’uscita, la frazione di massa di NaCl in soluzione è di 0,37% rispetto all’1% in entrata, indicando una significativa purificazione della soluzione. La frazione di volume di solidi mostra alcune decantazioni. In uscita alla base del reattore, la quantità di solidi è del 3% e la dimensione media delle particelle è di 133,8 micron, quasi il 10% superiore della dimensione in entrata. I risultati per la densità totale dei solidi mostrano che il massimo è vicino all’ingresso dove c’è un’ampia disponibilità di soluto e un elevato rapporto di sovrasaturazione. La distribuzione delle dimensioni dei cristalli all’uscita è in buon accordo con le osservazioni qualitative. È in corso un ulteriore studio per i confronti quantitativi.

« Indice del n. 66